無(wú)菌藥品包裝容器的密封完整性是保證藥品隔離外部空氣、細(xì)菌、病毒等的基本保障。為了保證藥品的保質(zhì)期及藥品安全，防止藥品包裝不需要的氣體（常見(jiàn)為氧）、有害的微生物或顆粒污染物進(jìn)入，需要對(duì)藥品包裝材料的密封完整性效果進(jìn)行檢驗(yàn)。

    通過(guò)一致性評(píng)價(jià)對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)至關(guān)重要，短期來(lái)說(shuō)，將影響藥品的生產(chǎn)和銷(xiāo)售。

    長(zhǎng)期來(lái)看，將嚴(yán)重影響到企業(yè)的生存和發(fā)展。

    國(guó)家藥監(jiān)局規(guī)定：通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種，藥品監(jiān)管部門(mén)允許其在說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽上予以標(biāo)注，并將其納入《中國(guó)上市藥品目錄集》；對(duì)同品種藥品通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的藥品生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的，在藥品集中采購(gòu)等方面，原則上不再選用未通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種。

    因此，對(duì)于每一個(gè)藥品品種，藥企需要對(duì)一致性評(píng)價(jià)認(rèn)真對(duì)待和執(zhí)行，才能提高該品種藥品的競(jìng)爭(zhēng)力和市場(chǎng)占有率。

一致性評(píng)價(jià)注射劑包裝密封性驗(yàn)證檢測(cè)儀器 真空衰減法密封檢測(cè)儀

    注射劑一致性評(píng)價(jià)包括很多項(xiàng)目，比如工藝驗(yàn)證、包材相容性研究、元素雜質(zhì)和BE試驗(yàn)等項(xiàng)目。其中在工藝驗(yàn)證>滅菌/無(wú)菌工藝驗(yàn)證章節(jié)，提到了以下要求：對(duì)于終端滅菌藥品，至少進(jìn)行并提交以下驗(yàn)證報(bào)告：……包裝密封性驗(yàn)證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證；……對(duì)于無(wú)菌灌裝產(chǎn)品，至少進(jìn)行并提交以下驗(yàn)證報(bào)告：……包材密封性驗(yàn)證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證。 由此可見(jiàn)，工藝驗(yàn)證中包裝密封性驗(yàn)證+方法學(xué)驗(yàn)證是注射劑一致性評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容之一。

    另外，在穩(wěn)定性研究技術(shù)要求章節(jié)中，提到了以下要求：穩(wěn)定性考察初期和末期進(jìn)行無(wú)菌檢查，其他時(shí)間點(diǎn)可采用容器密封性替代。容器的密封性可采用物理完整測(cè)試方法（例如壓力/真空衰減等）進(jìn)行檢測(cè)，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。

    因此，穩(wěn)定性考察的中間時(shí)間點(diǎn)的容器密封性檢測(cè)+方法學(xué)驗(yàn)證是注射劑一致性評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容之一。

    微生物挑戰(zhàn)法和亞甲基藍(lán)染色法（色水法）現(xiàn)狀

    在工藝驗(yàn)證環(huán)節(jié)，大多數(shù)國(guó)內(nèi)藥企所用的包裝密封性驗(yàn)證方法是微生物挑戰(zhàn)法和亞甲基藍(lán)染色法（色水法），這2種方法屬于主觀性的測(cè)試方法，測(cè)試結(jié)果大多需要依賴人工肉眼觀察。它們又是定性的測(cè)試方法，很難達(dá)到準(zhǔn)確定量，測(cè)試結(jié)果需要人為解釋，而且受到視覺(jué)疲勞、個(gè)體差異、工作經(jīng)驗(yàn)等因素的影響，測(cè)試結(jié)果差異較大，錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)高，存在很多的假陰性和假陽(yáng)性的結(jié)果。

    采用國(guó)內(nèi)2010版藥品GMP的微生物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)條件，大約只能識(shí)別到5μm以上的漏孔。另外，粉針注射劑如果直接用色水法檢測(cè)，少量的有色液體侵入到包裝后很難辨識(shí)出。一旦粉針注射劑中有色液體侵入了，往往意味著包裝有大漏。此外，有的藥品成分可能含有吸附有色液體或使有色液體褪色的化學(xué)物質(zhì)，使得色水法失效。這2種方法還是破壞性的方法，采用這2種方法測(cè)試后，藥品不能進(jìn)行上市銷(xiāo)售，同一包裝測(cè)試結(jié)果如果有疑問(wèn)，很難進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)。

    微生物挑戰(zhàn)法和色水法被美國(guó)藥典USP<1207>定義為概率性的測(cè)試方法，測(cè)試結(jié)果是個(gè)概率事件，不同時(shí)間段、不同的人測(cè)試結(jié)果可能存在較大差異，因此，很難進(jìn)行方法驗(yàn)證。

    藥典USP<1207>中指出：針對(duì)概率性測(cè)試方法，方法驗(yàn)證中需要夾雜大量的陰性樣品和陽(yáng)性樣品，且整個(gè)實(shí)驗(yàn)需經(jīng)周密設(shè)計(jì)，方能確保測(cè)試結(jié)果有意義。否則，測(cè)試結(jié)果沒(méi)有太大的意義，測(cè)試結(jié)果不能說(shuō)明任何問(wèn)題。相反，確定性方法（比如真空衰減法），是足夠靈敏的，可經(jīng)驗(yàn)證的，可靠性比較強(qiáng)。

    一致性評(píng)價(jià)注射劑包裝密封性驗(yàn)證檢測(cè)儀器

    目前，已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）中有明確規(guī)定“五、處方工藝技術(shù)要求2、工藝驗(yàn)證中提到“包裝密封性驗(yàn)證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證”；八、穩(wěn)定性研究技術(shù)要求穩(wěn)定性考察初期和末期進(jìn)行無(wú)菌檢查，其他時(shí)間點(diǎn)可采用容器密封性替代。容器的密封性可采用物理完整測(cè)試方法（例如壓力/真空衰減等）進(jìn)行檢測(cè)，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證”。

    濟(jì)南眾測(cè)機(jī)電設(shè)備有限公司長(zhǎng)期從事藥品包裝材料物理性能檢測(cè)儀器的研發(fā)與生產(chǎn)，針對(duì)一致性評(píng)價(jià)注射劑包裝密封性驗(yàn)證方法相關(guān)內(nèi)容，研發(fā)生產(chǎn)了真空衰減法密封性檢測(cè)儀-微泄漏密封性測(cè)試儀，參照美國(guó)藥典USP 40-1207法規(guī)制造，滿足各種安瓿瓶、西林瓶、預(yù)充針、輸液瓶等注射液、凍干粉包裝密封性驗(yàn)證。

真空衰減法密封性檢測(cè)儀

    據(jù)了解，注射劑一致性評(píng)價(jià)驗(yàn)證方法在國(guó)外制藥企業(yè)中已經(jīng)部分替代色水法和微生物挑戰(zhàn)法。

    為了能夠?qū)⒈竟緳z驗(yàn)?zāi)芰μ岣?，為了通過(guò)國(guó)內(nèi)注射劑一致性評(píng)價(jià)的合規(guī)性審查，有必要選擇物理的包裝完整性檢測(cè)方法，方便對(duì)無(wú)菌藥品包裝容器的密封完整性進(jìn)行評(píng)估。

    原標(biāo)題：包裝密封完整性如何過(guò)注射劑一致性評(píng)價(jià)？